Редко, но метко
Во всем мире в год появляется всего несколько десятков новых препаратов. В США в создание принципиально нового лечебного средства фармкомпании вкладывают около 1 миллиарда долларов, и процесс занимает несколько лет. Дженериков (аналогов уже существующих лекарств) и биологически активных добавок сейчас появляется много, но все-таки это повторение уже созданного. Свежих идей мало, и тем ценнее прорывы.
Как рассказал сотрудник лаборатории изучения механизмов нейропротекции, профессор кафедры биотехнологии и органической химии ТПУ Андрей Хлебников, кафедра была организована в Томском технологическом институте (ныне ТПУ – Ред.) в начале ХХ века.
"В прошлом году мы праздновали 115 лет. И за это время учеными кафедры создано всего пять лекарственных препаратов: противосудорожные бензонал, бензобамил, галонал, галодиф и антивирусный йодантипирин. Сейчас мы стоим на пороге создания еще одного препарата, противоинсультного. В ближайшее время заканчиваем оснащение лаборатории и приступаем к проведению экспериментов на животных", – рассказывает Хлебников.
По словам ученого, для получения более корректных результатов грызуны должны содержаться в специальных шкафах, в определенном микроклимате, питаться по определенному режиму. Чтобы создать такие условия, нужно очень дорогое оборудование, сейчас оно закупается.
"К счастью, мы выиграли грант Российского научного фонда (РНФ) – 18 миллионов рублей на три года на проведение этих исследований. Коллектив гранта – 10 человек, руководит им Дмитрий Аточин, который возглавляет лабораторию изучения механизмов нейропротекции в ТПУ и является сотрудником центра кардиоваскулярных исследований в США. Научная работа проводится на стыке химии, биологии, математики. Так мы можем получить синергетический эффект", – говорит Хлебников.
Ключ к замку
По словам Хлебникова, инсульт и инфаркт – главные причины смертности людей во всем мире. Поэтому две ключевые публикации ученых ТПУ, посвященные поиску противоинсультных препаратов, получили довольно высокое цитирование. Первая вышла в 2012 году, и этот год можно считать условной точкой отсчета в создании нового лекарства.
Новым был не только механизм действия, но и сам подход к поиску биологически активных веществ. В прошлом веке это зачастую происходило наугад: химики синтезировали новые вещества – органические молекулы, которые, как ожидалось, должны были обладать биологической активностью.
Методом "сделал – проверил" отбирали самые активные соединения. Их могло быть всего тысяча на миллион синтезированных. Из этой тысячи реальных кандидатов оставалось пять-десять, и только один становился лекарственным препаратом. Рутинное тестирование затягивало работу на 10-12 лет.
Поиск лекарств стал более целенаправленным, когда появилось понятие биомишени. Биомишень – фермент, рецептор, ионный канал или иная биологическая структура, функция которой нарушается при болезни. И надо найти вещество, которое, связываясь с этой биомишенью, восстанавливает ее нормальную работу.
"Они должны подойти друг другу, как ключ к замку, тогда будет положительный эффект. Долгое время структура большинства биомишеней была не известна. Само понятие – было, а вот что они представляют собой на молекулярном уровне, никто не знал", – говорит Хлебников.
Однако, отмечает он, за последние 10-15 лет структуру большого количества биомишеней удалось расшифровать.
"Удалось построить их трехмерные модели и подобрать вещества-"ключи". В нашем случае "ключ" должен иметь плоскую структуру, потому что "замок" представляет собой узкую щель в молекуле белка", – продолжает ученый.
По его словам, плоских молекул известно довольно много. Поэтому сначала провели моделирование на компьютере, поместив молекулу в активный центр биомишени. Использование математических подходов позволяет с достаточной вероятностью спрогнозировать, будет ли полученное вещество эффективно.
"Это колоссально экономит время. По результатам моделирования мы отобрали порядка 10 наиболее подходящих молекул и испытали на клетках, которые в большом количестве содержат данный рецептор. Одно из этих химических соединений – производное хиноксалина – проявило высокую биологическую активность", – рассказывает Хлебников.
Далее ученые стали синтезировать аналоги и нашли соединение на основе хиноксалина, которое на порядок активнее, чем первоначальные образцы. Аточин провел первые испытания на грызунах в своей лаборатории в США и подтвердил, что новое вещество подавляет зону инсульта. Публикация с результатами вышла в 2016 году и помогла ТПУ получить многомиллионный грант на продолжение исследований.
"Сейчас, например, полученное вещество имеет малую растворимость, то есть в виде инъекций его не введешь. Наша задача – модицифировать структуру молекулы, чтобы повысить растворимость и при этом сохранить противоинсультную активность предшественника. Важно, чтобы не проявлялась токсичность, не было отрицательных побочных эффектов. Это все надо проверить на животных", – подчеркивает Хлебников.
Лиха беда начало
"Если бы мы действовали традиционным методом – синтезировали новые вещества и каждое проверяли на животных, это отняло бы не только время, но и деньги – такие эксперименты довольно дорогие. А с применением нового подхода нам предстоит проверить уже не сотни соединений, а 10-20 самых перспективных", – говорит Хлебников.
Он считает, что современные методы позволили как минимум вдвое удешевить стоимость разработки нового лекарства. Конечно, она по-прежнему астрономическая и может достигать 0,5 миллиарда долларов, если опираться на данные зарубежных фармкомпаний. Но лиха беда начало!
Испытания на грызунах будут идти несколько недель. Когда ученые докажут, что соединения безопасны, предстоит перейти на следующий этап – клинический, то есть испытаний на людях.
